近日，广州中医药大学副校长、广东省中医院（广州中医药大学第二附属医院）副院长张忠德教授团队与北京蛋白质组研究中心秦钧教授团队合作的研究成果在《Science China Life Sciences》（《中国科学：生命科学》英文版，中科院JCR期刊分区小类1区）发表。研究人员对比分析了86例新冠肺炎（COVID-19）患者、55例普通肺炎患者和176例健康对照者的尿液蛋白质组，发现了一个只在COVID-19患者尿液中高表达的蛋白CLYBL，该蛋白目前尚未被纳入生物信息学注释常用数据库。CLYBL的显著高表达会导致上游代谢产物衣康酸的消耗，而衣康酸在抗氧化、抗炎症等细胞保护方面发挥着重要作用，所以研究人员推测，补充衣康酸、抑制CLYBL可用来治疗COVID-19。

       2020年新冠肺炎疫情发生后，为及时早期发现、早期干预阻断COVID-19患者的病情进展，在秦钧教授团队前期发现健康人尿液中可以检测到新型冠状病毒（SARS-CoV-2）的受体蛋白ACE2的基础上，张忠德教授、秦钧教授基于尿液容易获取、收集的特点，发挥双方团队的临床优势和技术平台优势，迅速开展了COVID-19患者尿液蛋白质组的研究。研究人员分析尿液蛋白质组发现COVID-19患者免疫和代谢功能相关的蛋白发生了显著改变。更让人意想不到的是，在COVID-19患者的尿液中发现一条机体自身抗病毒免疫反应的通路被激活，该通路相关的蛋白显著高表达，显示出SARS-CoV-2激活了人体的先天免疫反应，表明尿液可以反映出感染SARS-CoV-2人体内的变化。

       进一步分析，研究人员发现了一个只在COVID-19患者尿液中高表达的蛋白CLYBL。CLYBL是一种柠檬酰辅酶A（citramalyl-CoA）裂解酶，可以将衣康酸转化为乙酰辅酶A（acetyl-CoA）。而衣康酸在抗氧化、抗炎症等细胞保护方面发挥着重要作用。CLYBL的高表达可能是导致抗炎代谢产物衣康酸消耗的关键因素。由此科研人员推测：CLYBL和衣康酸可能是COVID-19潜在的治疗靶点，补充衣康酸和抑制CLYBL可能是COVID-19潜在的治疗方法，这种免疫调节疗法更具有实效性，不会受到病毒突变（无论是Delta还是Omicron）的影响。这一发现对于未来COVID-19的药物研究具有十分重要的借鉴价值。
 

图1 COVID-19 潜在治疗靶点CLYBL和衣康酸的作用机制

       研究人员还对比了COVID-19早期阶段的重型和普通型患者的尿液蛋白质组，并找到了预测COVID-19重症发生的生物标志物：CD14，RBP4，SPON2，GMFG，SERPINA1，SERPINB6，SERPINC1。这些蛋白的生物学功能提示巨噬细胞诱导的炎症反应和血栓溶解可能在病情恶化中起着关键作用，为今后基于尿液蛋白标志物开发更简便的疾病病情监测工具提供了参考和依据。

 

图2  预测COVID-19重症发生的生物标志物

       本研究第一作者为广东省中医院（广州中医药大学第二附属医院）刘云涛，北京蛋白质组研究中心宋兰、郑乃仁、史巾文；通讯作者为北京蛋白质组研究中心秦钧，广州中医药大学、广东省中医院（广州中医药大学第二附属医院）张忠德，广东省中医院郭建文，天津市宝坻区人民医院王广舜，广州医科大学附属市八医院石亚玲。

       该文章得到了国家重点研发计划、国家自然科学基金、广东省中医急症研究重点实验室、国家中医药管理局交叉创新团队项目的资助。